Fuente: UMH

El estudio se ha llevado a cabo en el Laboratorio de Neurobiología Sensorial, dirigido por los investigadores Antonio Ferrer Montiel y Asia Fernández Carvajal, del Instituto de Investigación, Desarrollo e Innovación en Biotecnología Sanitaria de Elche (IDiBE) y se ha publicado en la revista Nature Communications. En un modelo de migraña crónica en el ratón, el equipo de investigadores ha determinado que la testosterona protege a los machos del dolor porque estimula al receptor sensorial del frescor, denominado TRPM8 o Transient Receptor Potential Melastatin 8, un receptor que está presente en las terminaciones nerviosas que inervan las meninges que envuelven el cerebro.

El investigador del IDiBE David Cabañero, coautor principal del trabajo, explica que se ha inducido la migraña a los ratones mediante la administración repetida de nitroglicerina, un fármaco vasodilatador que también provoca migraña en humanos. “La nitroglicerina provoca una sensibilización al dolor de más de 20 días de duración en las hembras”, explica Cabañero, “en cambio los ratones macho ya están completamente recuperados en el día 18”.

Además de observar esa diferencia entre sexos, los investigadores han analizado cómo afecta a sus crisis migrañosas la activación del receptor TRPM8, y la relación de éste con las hormonas sexuales. El investigador del IDiBE David Alarcón Alarcón, también primer autor del artículo, explica cómo han comprobado que “la eliminación del gen del receptor TRPM8 en los machos hace que pasen a comportarse como las hembras y no se recuperen de la sensibilización al dolor como los machos normales, mientras que la misma manipulación genética no afecta a lashembras que ya de por sí son más sensibles”.

Por otra parte, la castración de los machos, con la consecuente eliminación de la testosterona, provoca que estos desarrollen una hipersensibilidad similar a la de las hembras. Y, si tanto a las hembras como a los machos castrados se les administra testosterona, también se recuperan de la dolencia rápidamente. Esto último no ocurre cuando los animales carecen de TRPM8, por tanto la interacción entre testosterona y TRPM8 es necesaria para el alivio del dolor.

Al observar la actividad de este receptor sensorial en células tanto humanas como de roedores, los investigadores de la UMH confirmaron que la testosterona le afecta. El director del IDiBE, Antonio Ferrer Montiel, añade que la combinación del trabajo inicial con los estudios celulares sobre el TRPM8 humano realizados por los investigadores Jorge de Andrés López, Simona Giorgi, y Magdalena Nikolaeva Koleva ha sido indispensable. Este descubrimiento es un primer paso para mejorar los tratamientos de la migraña según el sexo del paciente.

Al menos dos tercios de las personas que tienen migraña son mujeres, quienes, además, la sufren con más dolor. La catedrática de la UMH Asia Fernández Carvajal explica que a pesar de los avances en las estrategias terapéuticas para tratar la migraña, sigue siendo patente que la migraña crónica no afecta por igual al sexo masculino y al femenino por lo que no se está medicando adecuadamente, “y ello se debe principalmente a que hasta el momento los estudios de investigación básica se han realizado mayoritariamente en machos, lo que no permitía detectar estos mecanismos básicos del dolor que diferencian al sexo femenino del masculino”.

El TRPM8 es un canal iónico presente en las terminales nerviosas de la piel y también en las meninges que envuelven el cerebro. Este receptor es ampliamente conocido por ser el sensor del frío o del frescor ambiental, y también se excita frente a moléculas como el mentol, que tiene cierta eficacia para aliviar el dolor de la migraña. La importancia de estos receptores quedó patente tras la concesión del Premio Nobel de Medicina del año 2021 a los investigadores David Julius y Ardem Patapoutian por el descubrimiento del TRPM8 y de otros receptores relacionados con la percepción de la temperatura y la sensibilidad mecánica. “El TRPM8 es sensible a la temperatura de la piel y nos ayuda a sentir el frío, pero también está presente en tejidos sexuales masculinos como la próstata y en áreas del cerebro que se mantienen a temperatura corporal, entre los 36 y los 38 grados centígrados. Estas localizaciones sugieren funciones del TRPM8 adicionales a la detección del frío” detalla David Cabañero.

El trabajo se ha complementado, además, con técnicas de modelado molecular que predicen posibles interacciones entre las hormonas sexuales y los receptores de temperatura. El catedrático de la UMH Gregorio Fernández Ballester, implicado también en el trabajo, explica que los modelos bioinformáticos les han permitido detectar posibles interacciones moleculares que se deberán validar en futuros ensayos biológicos.

“La testosterona tiene importantes efectos no deseados a través del receptor de andrógenos,sin embargo la identificación de este mecanismo protector a través del TRPM8 abre la posibilidad del diseño de moléculas que solo tengan afinidad por TRPM8 y no interaccionen con el receptor de andrógenos”, afirma Ferrer Montiel. De esta manera se podría estimular este mecanismo de protección también en hembras y favorecer, así, la supresión de este dimorfismo sexual que tanto perjudica a las mujeres.

Este estudio ha contado con la financiación del Ministerio de Ciencia e Innovación y la Agencia Estatal de Investigación, nº SAF2015-66275-C2-1-R y RTI2018-097189-B-C21 (DOI/10.13039/501100011033, ERDF Una manera de hacer Europa, por la  “Unión Europea”) a AFM y AFC, becas BES-2016-077985 a D.A.A y PRE2019-091317 a J.D.L.;  Generalitat Valenciana (GVA), PROMETEO/2021/031 a A.F.M. y A.F.C.; Universidad Miguel Hernández de Elche UMH-PAR2019 a A.F.C. and A.F.M; Beca GVA GRISOLIAP/2019/09444/19 a S.G.

Acceso al artículo:

Alarcón-Alarcón et al. TRPM8 contributes to sex dimorphism by promoting recovery of normal sensitivity in a mouse model of chronic migraine. Nature Communications, Oct 2022. https://www.nature.com/articles/s41467-022-33835-3